ن Coagulopathy و Hepatic encephalopathy است، با نکروز حاد تعداد زیادی از هپاتوسیتها و یا به دنبال آسیب شدید عملکرد هپاتوسیتها به طور کاملاً ناگهانی ایجاد میشود (.(Stravitz and Kramer, 2009 در این حالت عملکردهای کبد مثل گلوکونئوژنز، تولید فاکتورهای انعقادی، عملکردهای دفعی کبد (ترشح صفراوی بیلیروبین و اسیدهای صفراوی) و عملکردهای متابولیکی آن (متابولیسم اوره) دچار اختلال میشوند (Gotthardt et al., 2007).
1-3-2- اتیولوژی
هپاتیت های ویروسی شایعترین علت قابل شناسایی نارسایی حاد کبد ((ALF در سراسر دنیا هستند. از دیگر علل شایع برای القاء نارسایی حاد کبدی را می توان عفونتها (هپاتوویروسها)، توکسینها (سم لیندان)، موادشیمیایی (تیواستامید، کلروکوین، فنوالریت و تتراکلریدکربن)، داروها (استامینوفن، سولفات آهن)، ایسکمی، هیپوکسی کبدی، مصرف الکل ، مواد مخدر ، اختلالات متابولیکی و اختلالات قلب عروقی را نام برد Polson and Lee, 2005)). داروهای مختلف هم از جمله دارو های ضد تشنج، عوامل ضد قارچی، عوامل ضد سل، هالوتان ها و کورتیکواستروئیدها، داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی، بیماری ویلسون6 و سندرم ری7 هم منجر به نارسایی حاد کبدی می شوند (Gotthardt et al., 2007).
1-3-3- پاتوفیزیولوژی نارسایی حاد کبدی
به طور کلی نارسایی حاد کبدی با کاهش سنتز پارامترهای کبدی (اختلال شدید در عملکرد سنتتیک کبد) و کاهش سم زدایی که منجر به درجات مختلفی از انسفالوپاتی می شود، همراه است (Gotthardt et al., 2007). آسیب به هپاتوسیت ها، منجر به آسیب سلول یا مرگ سلول از طریق نکروز و آپوپتوز میشود (Rutherford and Chung, 2008). آسیب نکروزی سلول های کبدی هم به نوبه خود منجر به از دست رفتن یکپارچگی و تمامیت ساختاری غشای پلاسمایی و پارگی احتمالی آن و مرگ سلول با رهایش پروتئین های سیتوزولی از جمله لاکتات دهیدروژناز، آلانین آمینو ترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز، و فریتین شود (Smilkstein et al., 1988). که همگی منجر به افزایش حساسیت سلولی به آسیب های اکسیداتیو و اختلال در توانایی کبد در سم زدایی برخی از مواد سمی می شود؛ سایر مکانیسم های سم زدایی هم دچار اختلال می شوند: از جمله سیستم های حمل و نقل بیلی روبین که منجر به کلستاز8 و هیپربیلی روبینمیاا9 می گردند (Schilsky et al., 2009). یکی دیگر از ویژگی های مهم آسیب حاد و مزمن کبدی از دست رفتن کلی عملکرد کوپفر سل هاست که منجر به کاهش کلیرانس اندوتوکسین ها و دیگر موادی می شود که به طور منظم و مکرر توسط گردش خون به کبد وارد میشوند Hawker, 1997)).
1-3-?- پاسخهای التهابی کبد در ALF:
ماکروفاژهای مستقر در کبد یا کوپفرسلها نقش بارزی در فاگوسیتوز و ایمنی بازی میکنند. کوپفر سلها منبع اصلی پاسخهای التهابی در کبد میباشند و به محض تحریک، سیتوکینهای پیش التهابی مانند IL-6 و IL-1? را تولید میکنند (Colletti et al., 1996). در پاسخ به قرار گرفتن در معرض واسطههای التهابی وابسته به فعال شدن کوپفرسلها، هم سلولهای اندوتلیال و هم لکوسیتها فعال میشوند و لکوسیتها درون بافت کبدی تجمع پیدا میکنند و منجر به افزایش میزان التهاب و فاز ثانویه آسیب کبد میشوند (Vollmar and Menger., 2009).
واسطههای التهابی که منجر به تجمع لکوسیتها درون عروق کبدی میشوند عبارتند از: TNF-?، IL-8، IL-1?، فاکتورهای فعال کمپلمان و کموکاینهای CXC (Colletti et al., 1996). این واسطههای التهابی بیان لکوسیتی مولکولهای CD11b/CD18 (اعضای خانواده -2? اینتگرین پروتئینهای چسبنده) را افزایش میدهند و همچنین القای E-سلکتین، P-سلکتین و مولکول چسبنده داخل سلولی 10ICAM-1 را روی اندوتلیوم موجب میشوند، که باعث تجمع بیشتر لکوسیتها و در نهایت اختلال در خونرسانی به هپاتوسیتها و مرگ آنها میگردد. فعال شدن و تجمع لکوسیتها یک مکانیسم دفاعی به حساب میآید (Vollmar and Menger., 2009).
1-?- منابع آهن در بدن
علاوه بر هموگلوبین خون، کبد بزرگترین منبع آهن به حساب میآید. این آهن به شکل فریتین در کبد یافت میشود. در هپاتوسیتهای کبدی میزان قابل توجهی از مولکول پروتئینی آپوفریتین وجود دارد که میتواند به طور برگشتپذیر با آهن ترکیب شود. بنابراین زمانی که غلظت آهن در مایعات بدن بالا رود با این مولکول ترکیب شده و فریتین را میسازد وتا وقتی که در نقطهای از بدن به آن نیاز نباشد از این مولکول آزاد نمیشود. از اینرو سیستم آپوفریتین-فریتین به عنوان بافر آهن خون و همچنین ذخیره کننده آهن عمل میکند (Guyton and hall, 2006).
1-?-1- نقش آهن در ایجاد آسیب کبدی:
آهن یکی از مهمترین عناصر موجود در بدن است که در هموگلوبین، میوگلوبین، سیتوکرومها و آنزیمهای وابسته به آهن یافت میشود و در فرآیندهای سلولی و بیولوژیکی از قبیل سنتز هموگلوبین، حمل و نقل الکترون، سنتز DNA و همچنین رشد و تکثیر سلولها شرکت میکند. اگرچه یک سطح بهینه از آهن توسط سلول ها به حالت تعادل بین سطح ضروری و سطح سمی آن حفظ می شود، در بعضی موقعیتها این تعادل به هم ریخته و باعث اضافه بار آهن11 و سمیت کبدی می شود (Zhang et al., 2006). در شرایط پاتولوژیکی یا مرحله سمیت، اضافه بار آهن بافتهای مختلفی مخصوصاً کبد را تحت تأثیر قرار میدهد (Najafzadeh et al., 2010). از آنجایی که کبد محل اصلی ذخیره آهن به شمار میرود (2008Allameh et al., )، پیشنهاد شده است که غلظت خفیف تا متوسط آهن کبدی ممکن است آسیب کبدی را تشدید کرده و پیشرفت فیبروز کبدی را تسریع ببخشد (Arezzini et al., 2003).
سمیت با آهن به تولید رادیکالهای آزاد برمیگردد (McCord 1998). هم در شرایط نرمال و هم در شرایط پاتولوژیکی آنیون سوپراکسید (O_2^-) و هیدروژن پراکسید (H2O2) تولید میگردد که توسط آنزیمهای آنتیاکسیدانی بدن مثل سوپراکسید دیسموتاز، گلوتاتیون پراکسیداز و کاتالاز متابولیزه شده و این رادیکالهای آزاد را خنثی میکنند (Najafzadeh et al., 2010). یکی از اثرات آنیون سوپراکسید، رهایش آهن ذخیره شده از فریتین است. در حالت مصرف بیش از حد آهن، یونهای آزاد آهن با O_2^- و H2O2 طی واکنش فنتون12 واکنش داده و رادیکالهای سمیتر و واکنشپذیرتر هیدروکسیل (OH^•) را ایجاد میکنند.
Fenton reaction:
این رادیکال سمی هم به نوبه خود باعث دپلیمریزه کردن پلیساکاریدها، شکستن رشتههای DNA، غیرفعال کردن آنزیمها و شروع پراکسیداسیون لیپیدها میشود که به نوبه خود منجر به تخریب غشاهای سولی و غشاهای اندامکهای سلولی مثل میتوکندری و لیزوزوم میشود. به عنوان مثال با تخریب غشای لیزوزوم آنزیمهای پروتئولیتیک آزاد شده و آسیبهای بیشتری را به سلول اعمال میکنند و ممکن است مرگ سلول را موجب شوند (Hershko et al., 1998). آسیب با آهن می تواند با نشت آنزیمهایی مثل آلانین آمینوترانسفراز ALT))، آسپارتات امینوترانسفراز AST)) ولاکتات دی هیدروژناز (LDH) مورد ارزیابی قرار بگیرد Reddy et al., 1995)).
1-?-?- نارسایی حاد کبدی القاء شده توسط سولفات آهن:
سولفات آهن ارزانترین، سمی ترین وغالب ترین منبع استفاده آهن است که تقریبا 20% آن را عنصر آهن تشکیل می دهد. بروز علایم سمیت با آن ابتدا از لوله گوارش (با استفراغ خون به رنگ روشن) و اسهال شروع می شود و سپس با لکوسیتوز13 و اختلال در تنفس و حس همراه است که در نهایت به اسیدوز متابولیک و اغماء خاتمه مییابدAlbresten, 2006) ) .سولفات آهن با تجمع در سلولهای کوپفر و هپاتوسیتها همراه بوده و باعث برهم زدن ترتیب و آرایش هپاتوسیتها، هیپرتروفی در سلولهای کبدی و کاهش فضای سینوزوئیدی میشود .(Selvi., 2012; Padma et al., 2010)
1-?- فلاونوئیدها
گیاهان با ترکیبات فنولیکی از قبیل فلاونوییدها14 یک نقش مهم در درمان تعدادی از بیماریها داشته و برخی از آنها یک اثر حفاظت کبدی قوی دارند Sharma et al., 2011)). فلاونوییدها دارای یک ساختار بنزوپیرن مشترک اند و آنها بر اساس ساختار سطحی به دلیل وجود یک پیوند دوگانه در مرکز حلقه آروماتیک و همچنین براساس میزان اشباع شدگی و شکافتگی حلقه مرکزی پیران عمدتاً به فلاون، فلاونول، ایزوفلاونول، فلاوانون، وفلاوانونولز دسته بندی میشوند (Padma et al., 2012; Hamed et al.,2011).
1-5-1- کوئرستین:
از میان بیوفلاونوییدهای آزمایش شده کوئرستین15 بالاترین خاصیت آنتی اکسیدانی را نشان دادهاست. کوئرستین با نام علمی 3,3,5,4 ,7-penta hydroxyl flavon)) یکی از برجسته ترین آنتی اکسیدان های پلی فنولیک رژیمغذایی است که در شکل گلیکوزیله خود در لوبیای سبز، کلم بروکلی، سیب، و مخصوصاً در پیاز یافت می شودHamed et al., 2012) ). شهرت این فلاونوئید به عنوان یک آنتی اکسیدان، از واکنش ترکیبات فنولی با گونه های رادیکال آزاد برای تشکیل رادیکال های فنوکسی که کمتر واکنش پذیر اند ریشه می گیرد(Padma et al., 2010).
1-?-?- اثرات حفاظتی کوئرستین بر کبد
اثرات سودبخش کوئرستین در نمونه های مختلفی از استرساکسیداتیو یافت شدهاست. کوئرستین از طریق بازگرداندن سطوح تغییریافته لیپیدها به حالت طبیعی، اثر حفاظتی در برابر تغییرات سطح لیپیدهای سرم و آسیب کبدی القاء شده با سم لیندان در رتهای ویستار اعمال می کند .( Padma et al., 2012)
مطالعات بر روی کبد موش صحرایی نشان داده اند که کوئرستین دارای اثرات آنتیاکسیدانی بر علیه آسیبهای استرس اکسیداتیو القاء شده با تیواستامید16 و کلروکوین17 (Mishra et al., 2013) و فنوالریت18 (Waheed et al., 2012) بوده و سطح آنتی اکسیدانهای کبد را بالا می برد. کوئرستین به عنوان یک فلز کیلاتور بسیار عالی شناخته شده است و ثابت شده که از طریق برهم کنش با متابولیت فعال و واکنشگر NAPQ1 حاصل از متابولیسم پاراستامول که به زنجیره تنفسی میتوکندری آسیب میرساند، از کاهش مصرف اکسیژن در زنجیره تنفسی میتوکندری جلوگیری به عمل آورده در نتیجه تنفس سلولی بعد از به کارگیری کوئرستین افزایش پیدا خواهد کرد، بنابراین از نکروزه شدن سلول ها جلوگیری به عمل می آورد (Guzy et al., 2004). IL-10یک سیتوکین ضدالتهابی قوی است که سنتز چندین واسطه پیش التهابی را کنترل می کند (Moore et al., 2001). گزارش ها حاکی از آن است که کوئرستین باعث جلوگیری از کاهش سطح سرمی آن در طی مصرف بیش از حد اتانول شده که مسئول عمل ضدالتهابی و کاهش آسیب در بافت کبد استChen 2010) ). همچنین کوئرستین منجر به پایین آوردن سطوح افزایش یافته سیتوکین های التهابی مثل IL-1?، IL-6 و IL-8 درسرم رت های مبتلا به بیماری کبد الکلی می شود (Chen 2010).
در سنتز اسیدهای چرب 19SREBP?1c و FAS20 نقش دارند؛ ثابت شده است که کوئرستین بیان FAS و SREBP-1c را مهار کرده و با این کار از اثری که این پروتئین ها بر روی سنتز آنزیم های درگیر در بیوسنتز اسیدهای چرب در حالت بیماری کبد چرب غیر الکلی می گذارند ممانعت به عمل می آورد (Li et al., 2012). کوئرستین باعث سرکوب رهایش فاکتور هسته ای NF-?B با ممانعت از تخریب I?B? (کمپلکس پروتئینی مهار کننده NF-?B) می شود و در این صورت از اثری که این فاکتور بعد از ورودش به هسته و فعال کردن ژن های مسئول تولید فاکتور های دخیل در پاسخ های التهابی سلول می گذارد، ممانعت به عمل می آورد (Evans et al., 2002; Cho., 2003). فاکتور NF-?B از جمله مسیرهای سیگنالینگ حساس به استرس است که در شرایطی مثل افزایش تولید ROSو القای استرس اکسیداتیو در حالت مقاومت به انسولین و دیابت فعال می شود (Horton et al., 1998).
فصل دوم
مواد و روش ها
این تحقیق روی 35 سر موش صحرایی نژاد ویستار با وزن 300-250 گرم انجام شد. در ابتدای

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   منبع پایان نامه دربارهزنان شاغل، سلسله مراتب، برنامه چهارم توسعه
دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید